近日，我院贾立军研究员团队在权威学术期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF=18.19）发表了题为“Regulation of SKP2 protein stability by heat shock protein 90 chaperone machinery”的研究论文，该研究揭示了促癌蛋白SKP2泛素连接酶受HSP90分子伴侣调控，而靶向抑制HSP90抗肿瘤治疗会介导SKP2的蛋白酶体降解。鉴于HSP90 和 SKP2在多种人类肿瘤中显著高表达、并与肿瘤发生发展密切相关，该研究揭示了一种SKP2的上游调控新机制以及靶向HSP90下调SKP2的抗肿瘤治疗新策略，并为靶向HSP90-SKP2通路抗癌中药单体筛选提供了新靶标。
SKP2（S期激酶相关蛋白2）是SCFSKP2泛素连接酶复合物中重要的底物识别蛋白，能够靶向多种抑癌蛋白底物进行泛素化降解。研究表明，SKP2在多种肿瘤中高表达，促进肿瘤发生发展，是一个重要的抗癌治疗分子靶点。热休克蛋白90（HSP90）分子伴侣系统在维持蛋白质稳态中发挥重要的调控作用，能够结合并稳定多种具有促癌作用的“客户蛋白”，从而在多种肿瘤中发挥促癌作用。
该研究发现，目前已处于临床试验研究阶段的HSP90小分子抑制剂（17-AAG和STA-9090）在体内外均会导致SKP2蛋白表达下调，进而导致SKP2下游底物抑癌蛋白p27显著积累。机制上，HSP90抑制剂引起的SKP2蛋白下调是由于诱导了SKP2的泛素化修饰与降解。进一步研究发现，HSP90能够直接结合SKP2并调节其稳定性。在肿瘤样本中，HSP90和SKP2的蛋白表达呈现正相关，表明肿瘤中过表达的HSP90有助于稳定SKP2的表达，从而发挥促癌功能。
综上所述，该研究不仅揭示了一种新的SKP2肿瘤内高表达的调控机制，而且为通过研发中西医来源HSP90-SKP2抑制剂进行抗肿瘤治疗提供了科学依据。
HSP90系统调控SKP2蛋白稳定性示意图
我院贾立军研究员为本文的通讯作者。我院蔡丽丽博士与李立辉博士为本文的共同第一作者。
贾立军，博士，上海中医药大学附属龙华医院研究员，上海市中医药研究院中医肿瘤研究所所长，上海中医药大学首席教授，国家杰出青年科学基金获得者，教育部长江学者特聘教授，科技部中青年科技创新领军人才。贾立军研究员团队长期从事“抗肿瘤分子靶点发现与靶向药物设计筛选”和“恶性肿瘤发病机制与中西医干预策略”研究。迄今在J Natl Cancer Inst（JNCI）、Autophagy、Cancer Res、Clin Cancer Res、Cell Death Differ、Mol Cancer、Oncogene等期刊发表SCI文章60余篇、参编英文专著4部，获邀担任Signal Transduct Target Ther等多个国际学术期刊编委。
蔡丽丽，博士，上海中医药大学附属龙华医院助理研究员，长期从事泛素/类泛素修饰及抗肿瘤分子靶点鉴定的研究。以第一作者/共同第一作者在Signal Transduct Target Ther、Cell Death and Differentiation、Molecular & Cellular Proteomics、Cellular Signalling和FEBS Journal等期刊发表SCI论文5篇，主持国家自然科学基金青年项目1项。
李立辉，博士，上海中医药大学附属龙华医院副研究员，贾立军研究员团队青年PI。长期从事“针对蛋白质翻译后Neddylation-CRL泛素连接酶修饰通路的抗肺癌分子靶点鉴定与靶向治疗”的研究。迄今在J Natl Cancer Inst（JNCI）、Signal Transduct Target Ther、Cell Death and Differentiation、EBioMed、Cancer Res和Clin Cancer Res等期刊发表SCI论文20余篇。获邀担任中国抗癌协会肿瘤病因学专委会委员、肿瘤微环境专委会和整合肿瘤学专委会青年委员等。
