你睡得好不好，这些小东西说了算 | 我们为什么要睡觉（四）

动物的神经系统是在生存竞争的压力下演化发展出来的（点这里复习）。但是这种系统非常独特：无论神经系统是简单还是复杂，工作原理都是一脉相承的，导致了所有具有神经系统的动物都必须要睡眠。

神经系统到底是怎么工作的，又如何影响各种动物的睡眠？

具有神经系统的动物，无论神经系统复杂与否，都需要睡眠  ？（ 图片来源：Wikipedia）

神经系统的工作方式与身体其他器官完全不同。在许多器官中，同类型的细胞都执行同样的功能，器官的功能是其每个细胞功能的总和。例如肝脏中的每个肝细胞都执行同样的化学合成和解毒功能，小肠上皮细胞都执行同样的吸收营养的功能，每条肌肉中的肌肉细胞都执行同样的收缩功能等。它们的功能状态由整个器官控制，细胞之间的信息交换比较少。

相反，神经系统以网络的方式进行工作，神经细胞之间有频繁和复杂的信息传递。每个神经细胞的状态根据其在网络中的位置不同而与其它神经细胞不同，单个神经细胞功能也不能代表整个神经系统的功能。

根据功能不同，神经细胞大致分为三类：第一类为感觉神经细胞，它们感知外界信息，并将信息传输给第二类神经细胞，即分析和处理信息的细胞。第三类神经细胞从第二类神经细胞接收指令，传输给反应器官（例如肌肉）。

典型神经细胞的结构  （图片来源：Wikipedia）

在神经系统出现之前，生物的信息传递基本上是靠分子在液体中的扩散。体外的信息分子通过扩散到达细胞表面的受体，受体向细胞内传递信息，也是通过分子扩散。但分子扩散速度非常缓慢，且必须依靠浓度差经历无数次与水分子的碰撞后才能从高浓度的地方抵达低浓度的地方。

举个例子，把一勺糖放到一杯水中，如果不加以搅拌，过了很长时间上层的水仍然不怎么甜，尽管糖已经完全溶化在下层的水中。要想分子足够快地到达目的地，距离就不能太大，所以细胞的尺寸都是微米级的。

但是神经系统必须在厘米、乃至数十厘米的距离上快速传递信息。这个任务决不是分子扩散过程能够胜任的，必须有全新的信息传递方式，这就是神经细胞对膜电位的巧妙运用。

简单来说，在细胞膜两边存在电位差（膜内为负，约为-70mv），起主要作用的就是带正电的钠离子（Na+）和钾离子（K+），以及带负电的氯离子（Cl-）。

当神经细胞通过树突接收到多处信息时，钠离子会在接收信息的地方进入细胞，使膜电位逐渐降低，当膜电位降低达阈值时，轴突与细胞体连接处（叫轴突丘 hilllock）上一种对电位敏感的钠离子通道开启，外面的钠离子会经过这种通道到达细胞膜内侧并让膜电位进一步降低，使更多的钠离子通道开启。这种雪崩式的过程使得轴突丘区域的膜电位完全消失，甚至发生翻转（变为膜内为正），叫做神经细胞的“去极化”。

膜电位示意图，在细胞膜（中间的结构）两侧离子成分和浓度均不一样，因此导致细胞膜两侧存在电位差  （图片来源：Wikipedia）

细胞膜上离子通道示意图  （图片来源：Wikipedia）

大约在1毫秒的时间内，这些钠离子通道自动关闭（这是这种钠离子通道的另一特殊之处），而且暂时不对膜电位起反应。进入膜内的钠离子向周围扩散，降低周围的膜电位，开启周围对电位敏感的钠离子通道，触发周围细胞膜的去极化。周围的去极化又会触发更远区域的去极化，这样膜电位的翻转就可以一直传递下去。

由于轴突的结构是线性的（即总体看是2维的），原来的钠离子通道又还暂时不对膜电位的变化起反应，膜电位的翻转就只能向着轴突远端的方向传递下去，这就是神经细胞沿着轴突传递信号的方式，用电极记录下来就是一个持续1-2毫秒的膜电位变化，称为神经脉冲。

神经细胞电位变化及去极化  （图片来源：Wikipedia）

在信号传递完成后，轴突膜上的钠离子泵会将进入细胞的钠离子泵回细胞外，恢复膜电位的初始状态，对电位敏感的钠离子通道也恢复激发前的状态。这个过程只需1-2毫秒，因此同一根神经纤维每秒钟可以产生和传导数百个神经脉冲。

虽然神经脉冲的产生依赖于离子运转，但信息在轴突内的传递并非依靠离子扩散。实际上，信息是通过瞬时的电场变化和电场变化触发的钠离子通道开启来实现的，这种机制使得信息在轴突内的传播速度远超分子扩散,最慢也达0.5米/秒。一些较粗和有绝缘层包裹起来以防“漏电”的轴突内脉冲的传播速度可以达到100米/秒，是百米赛跑奥运会冠军速度的10倍。这一机制使得动物的有效捕食或者及时逃跑成为可能。

信号在轴突内是以电信号形式传递的，传递速度快  （图片来源：Wikipedia）

信息通过轴突快速传输的问题解决了，这个神经脉冲携带的信息又如何被传输到接收信号的细胞中去呢？这就是突触的作用。突触（synapse）是轴突末端的膨大部分，贴在接收细胞的细胞膜上。根据信息传输的方式又分为电突触和化学突触两种。

突触的示意图  （图片来源：Wikipedia）

电突触直接将电信号传入接收信息的细胞。两个细胞在突触处有由连接蛋白（connexin）组成的通道，沟通两个细胞的细胞质，钠离子可以通过这些通道沟通两种细胞，直接将电信号传播过去。电突触的优点是快速，几乎没有滞后时间，能够使许多神经细胞同步活动，缺点是信号的性质不能改变。

电突触（右）与化学突触（左）对比示意图  图片来源：Pereda A E. Electrical synapses and their functional interactions with chemical synapses[J]. Nature Reviews Neuroscience, 2014, 15(4): 250-263.

化学突触则是通过释放神经递质（neurotransmitter）实现两细胞间的通信。神经递质是发出信号的神经细胞分泌出的分子，分泌这种物质的突触结构叫突触前（presynase），接收这些物质的对应结构叫做突触后（postsynapse），通常是树突上长出的小凸起，叫做树突棘（dendritic spine）。神经递质分子被分泌出来后，以扩散的方式抵达树突棘，与其上的信息分子受体结合，触发信息传递链，将信息传递过去。

由于神经递质可以有多种，效应彼此不同，一些起激发作用，另一些起抑制作用，上一级神经细胞传递出的信息就可以转变为多种类型的信息，使神经系统处理信息的功能更为强大，在各种动物的神经系统中，绝大多数神经细胞都用化学突触来传递信息。

化学突触示意图  （图片来源：Wikipedia）

化学突触的形成依赖于突触前的神经连接蛋白（neurexin）与突触后的神经配蛋白（neurogilin）之间的相互作用。二者即使是在非神经细胞中，也能够形成类似突触的结构，说明它们在突触的形成中起关键作用。这两种蛋白在刺胞动物中才出现，而在海绵和领鞭毛虫中还没有发现，因此它们的出现与神经系统出现的时间相吻合。在脊椎动物和非脊椎动物的前突触中，有大约120种蛋白是共同的，表明所有动物突触的基本结构都相似。

每个神经细胞从数十个到数万个神经细胞获得信息，又将信息传输给数十个到数万个下游的神经细胞，组成复杂的神经网络。神经网络如何处理信息是现在的研究热点，目前有许多模型来模拟神经网络处理信息的方式，包括现在用于深度学习的人工神经网络。

例如，如果一个神经细胞的激活阈值设置得很高，则需要多个神经细胞的信息输入才能触发一次神经脉冲，实现“与”逻辑运算。如果激活阈值设置得很低，则任一上游神经细胞的信息输入都能触发神经脉冲，这就实现了“或”逻辑运算。由于每个神经细胞都有庞大的树突系统，每个分支都可能独立进行这样的逻辑运算，单个神经细胞就可以具有强大的信息处理能力。（而影响神经元信息传递效率的关键是这个）

在各种动物的神经系统中，不仅神经细胞的基本结构彼此相似，它们使用的神经递质也是一脉相承，高度保守的。

神经递质分为肽类物质和小分子，两者出现的时间都非常早。

肽类分子由几个到几十个氨基酸联结形成线性分子，由于生物使用的氨基酸有20种，仅由5个氨基酸组成的肽链就可以有20x20x20x20x20=3 200 000种形式，因此即使是短肽链也能携带丰富的信息，这类神经递质也早就被所有生物作为信息分子使用，包括原核生物的细菌和古菌，真核生物中的植物、真菌和动物。

小分子神经递质有的本身就是氨基酸（例如谷氨酸、甘氨酸），或者是氨基酸的衍生物，如组胺（histamine，可以由组氨酸变化而来）、多巴胺（dopamine，可由苯丙氨酸和酪氨酸变化而来）、血清素（serotonin，从色氨酸变化而来）、g-氨基丁酸（GABA，由谷氨酸变化而来）。也有非氨基酸类的小分子神经递质，如腺苷、乙酰胆碱等。

即便没有神经系统的丝盘虫也能利用神经递质进行信号传递。

丝盘虫主要食物为细菌，可以通过检测细菌分泌的谷氨酸来定位细菌。当检测到高浓度谷氨酸的时候，丝盘虫就会摆动腹面鞭毛向信号源移动。当丝盘虫覆盖细菌并且分泌酸和消化液去进行消化时，细菌为对抗酸性环境，会将谷氨酸脱去羧基，变成 g-氨基丁酸（英文缩写GABA）。GABA的出现就告诉丝盘虫：食物已经捕获并正在消化，别再动了！这时丝盘虫中感知GABA的细胞会分泌肽类物质，让鞭毛停止摆动，以便让丝盘虫停在食物上方进食。

丝盘虫的运动  视频来源：Wikipedia

谷氨酸是促使鞭毛摆动的信号，起到了兴奋作用；GABA相反，它能停止鞭毛摆动，起抑制作用。这两种分子相反的功能也被动物继承和保留下来，一直使用。

在所有的神经系统中，谷氨酸都是主要的起兴奋作用的神经递质，它使接收信号的神经细胞膜电位降低，因而更容易被激发；GABA则成为动物神经系统的主要抑制性神经递质，它使接收到信号的神经细胞膜电位升高，因而更不容易被激发。

在拥有最简单神经系统的动物水螅中，谷氨酸就促进身体和触手的收缩，而GABA则抑制身体和触手的收缩。即使是在人类大脑中，90%以上的兴奋性神经递质仍然是谷氨酸，90%以上的抑制性神经递质仍然是GABA。

谷氨酸和GABA的这两种作用也在睡眠的调节中起作用。谷氨酸起兴奋作用，使动物保持清醒，而GABA起抑制作用，使神经细胞活动降低，进入睡眠状态。在各种动物的神经系统中，谷氨酸都是促进清醒的物质，而GABA都是促进睡眠的物质。

在拥有最简单神经系统的水螅中，GABA就是促进睡眠的物质。在果蝇和线虫中，使GABA受体持续起作用的突变也促进这些动物的睡眠。现在人类使用最多的促进睡眠的药物安定（地西泮，苯二氮卓类药物）也是通过作用于GABA受体起作用的。这些事实说明控制睡眠状态的小分子神经递质在动物中是高度保守的。

到了两侧对称动物，有更多的小分子被当成神经递质，例如甘氨酸、组氨、血清素、多巴胺、奥克巴胺（octopamine）等。它们也以各种方式影响睡眠。

例如组氨是起兴奋作用的，而抗组胺药则使人产生睡意。羟嗪（hydroxyzine）是一种组胺受体的拮抗剂，能够加速和增加果蝇和扁虫（Girardia tigrina）的睡眠。多巴胺能够减少果蝇的睡眠，使人类保持清醒的药物莫达非尼（modafinil），通过多巴胺信息通路起作用，也抑制果蝇的睡眠。这些小分子化合物对各种动物睡眠的作用也高度相似。

神经系统中控制清醒和睡眠的一些重要的肽类物质也高度保守。例如食欲素（orexin），能够增加动物的食欲，也有唤醒动物的作用，从线虫到哺乳动物都是如此。

食欲素缺乏会导致猝睡症（narcolepsy），表现为突然出现的过度睡意和无法抗拒的睡眠发作，大约70％的患者也经历肌肉突然无力的情况，称为猝倒。所有动物的食欲素受体都是与G蛋白偶联的受体（GPCR），其中有一段氨基酸序列DRWYAI（天冬氨酸-精氨酸-色氨酸-酪氨酸-丙氨酸-异亮氨酸），从丝盘虫到人类，这个序列都高度相似，说明食欲素唤醒动物的信息通路在动物中是一脉相承的。这种高度保守不仅见于刺胞动物、环节动物、软体动物和节肢动物，也包括脊索动物,如脊椎动物。

神经肽 S （neuropeptide S, NPS）是一种古老的唤醒信号分子，从哺乳动物、鸟类到线虫均具有这一功能。具有NPS受体突变（NPSR-1 Y206H）的人只睡4-5小时，因为此突变增加了受体对NPS的结合。将这个突变基因表达于小鼠中也能减少睡眠，增加活动。线虫也有类似于NPS的NLP-22，由RIA神经细胞分泌。这说明神经肽S是一种进化历史悠久的唤醒信号物质。

神经肽Y（neuropeptide Y，NPY）也是一种古老的物质，用于促进动物睡眠，在人类、斑马鱼、果蝇、线虫中都促进睡眠。在线虫中，神经肽Y的类似物是FLP-18，通过与神经肽Y受体类似的NPR-1 起延长睡眠的作用。无脊椎动物的神经肽F（neuropeptide F, NPF）就相当于是脊椎动物的神经肽Y。

除了食欲素、神经肽Y、神经肽S这些高度保守，控制动物睡眠的肽类物质外，不同种类的动物还用其它肽类物质来影响睡眠。例如脊椎动物还使用甘丙肽（Galanin，氨基端为甘氨酸glycine，羧基端丙氨酸alanine）来促进睡眠，在哺乳动物和斑马鱼中都是如此。

在蜕皮动物中，包括节肢动物和线虫动物，奥可激肽（orcokinin）促进睡眠。在线虫中，奥可激肽被称为nlp-14和nlp-15，它们促进线虫发育期的睡眠和应激状态导致的睡眠。线虫的nlp-14表达在神经细胞ALA中，而nlp-15表达在神经细胞ALA中和RIS中。

这些事实说明，不同的动物使用的神经递质是高度保守的。神经系统自出现以来，就一直以同样的方式被动物使用。有一些小差别，但是基本结构和工作机制是一脉相承的。这种保守性也是所有具有神经系统的动物都要睡眠的基础。有趣的是，将神经细胞放到体外培养，不与动物的其他组织器官打交道，这些神经细胞也要睡眠。

总的来说，工作原理一致的神经系统和高度保守（甚至可以说是演化史上的传家宝）的神经递质，都让具有神经系统的动物拥有类似的睡眠活动。

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